Предполагается, что вторую волну вспышки COVID 19 в РФ следует ожидать в осенний – зимний период года. Она может совпасть с традиционным, для этого сезона, ростом числа ОРВИ, обусловленными другими респираторными инфекциями. Было бы слишком оптимистично ожидать появление к этому сроку безопасной и эффективной вакцины от COVID 19, поэтому следует изыскивать другие возможности медикаментозной профилактики, наряду с известными немедикаментозными методами. Течение COVID 19 – от бессимптомного до тяжелого, восприимчивость к инфекции неодинаковы у разных людей. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в группу риска по заболеваемости и тяжести течения входят люди пожилого и старческого возраста с полиморбидностью (сахарный диабет, метаболический синдром, артериальная гипертония, бронхиальная астма и ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания и др.). Иммунная система пожилого человека способствует развитию вялотекущего хронического системного воспаления inflammaging/инфламейджинг и характеризуется структурно – функциональными изменениями - активацией клеток врожденного иммунитета и снижением функции адаптивного иммунитета. Это происходит вследствие возрастной гипоплазии тимуса, уменьшению числа стволовых гемопоэтических клеток и длительной антигенной нагрузке и предрасполагает к возникновению возраст – ассоциированных заболеваний, полиморбидности, риску различных инфекций, в том числе вирусных. Отсюда – необходимость поиска безопасных и эффективных препаратов, которые стимулируя клеточный иммунитет у пожилых людей, лиц с полиморбидностью, часто и длительно болеющих ОРВИ детей могли бы способствовать снижению частоты инфекционных, в том числе вирусных, заболеваний. Заслуживают внимания цинксодержащие препараты и инозин пранобекс (гроприносин), которые имеют под собой доказательную экспериментальную и клиническую базу применения при респираторных вирусных заболеваниях.
Экспериментальное и клиническое обоснования применения препаратов цинка при COVID 19
Цинк стимулирует активность Т-клеток эффекторов, которые затем более интенсивно атакуют вирусные частицы и способен модулировать вирус-рецепторные взаимодействия, способствует образование тимулина, цинксвязывающего пептидного гормона тимуса. Антиапоптотическое действие ионов цинка в тимусе и на периферии приводит к увеличению числа Т-клеток, способствуя, таким образом, дальнейшему укреплению иммуностимулирующего эффекта. Цинк содействует передаче сигнала от Toll- рецепторов, стимулирует продукцию интерферонов α и γ. Ионы цинка способствуют защите эпителия легких при воспалительном стрессе, проявляют антибактериальный эффект. Иммунологи должны помнить, что иллюстрацией важнейшей роли ионов цинка в развитии и функции иммунной системы является генетически детерминированное заболевание энтеропатический акродерматит, при котором регистрируется снижение содержания цинка вследствие его мальабсорбции. Заместительная терапия препаратами цинка нормализует клиническую картину и иммунологические показатели. Важно отметить, что у большинства пожилых людей, несмотря на рациональное питание, определяется 2 – 3 кратное снижение содержание цинка крови вследствие недостаточности функции белков – транспортеров.
Таким образом, иммуномодулирующие, антибактериальные и антивирусные эффекты ионов цинка, послужили обоснованием использования препаратов цинка для терапии и профилактики ОРЗ. По данным клинических исследований и мета-анализов, пероральный прием цинка, начиная с момента появления первых симптомов ОРВИ и до выздоровления, был достоверно ассоциирован с более короткой продолжительностью инфекции. снижением риска тяжелого течения ОРВИ, частоты назначения антибиотиков, независимо от возраста, этнической принадлежности, статуса аллергии, курения. По мнению авторов метанализов, ацетат цинка и другие органические соли цинка в дозах ~80 мг/сут. могут быть полезны для лечения ОРВИ, если их прием начинается сразу после появления первых симптомов и продолжается в течение 2–3 недель. Показано, препараты цинка могут использоваться и для профилактики ОРЗ. Следует отметить, что препараты цинка хорошо переносятся пациентами и недороги. В аптеках РФ можно приобрести сульфат цинка (цинктерал) и БАДы, содержащие различные соединения цинка.
Экспериментальное и клиническое обоснования применения инозин пранобекс при COVID 19
Инозин пранобекс (ИП), является действующим веществом гроприносина (ГП), получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов и усиливает его иммуностимулирующие свойства. ИП – это противовирусный препарат с иммуностимулирующим действием. Он относится к фармакотерапевтической группе “Системное противовирусное средство, код АТХ – J 05 AX 05” и применяется с 1971 года для лечения клеточно- опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями. Инозин пранобекс зарегистрирован в 62 странах мира под различными торговыми названиями (Isoprinosine®, Viruxan®, Virimmun®, Imunovir®, Delimmun®), в РФ – под названием Groprinosin® (Гроприносин). Препарат включен в Национальный формуляр Великобритании в качестве противовирусного средства для лечения герпетической и папилломавирусной инфекции. В Великобритании и Канаде ИП используется для терапии потенциально фатального осложнения кори – медленно прогрессирующего подострого склерозирующего панэнцефалита, препарат замедляет нарастание неврологического дефицита и уменьшает смертность. В исследованиях in vitro, а также в клинических наблюдениях продемонстрирована способность ИП угнетать репликацию как ДНК-, так и РНК-вирусов, включая Herpes simplex, аденовирусы, полиовирусы, вирусы гриппа А и В, вирусы папилломы человека, риновирусы, ECHO и др..Механизм противовирусного действия заключается в подавлении синтеза вирусной РНК, что продемонстрировано в культуральных исследованиях для вируса гриппа. ГП предупреждает вирус-индуцированную иммуносупрессию, что способствует активации клеточных факторов защиты и элиминации вируса из организма. ГП повышает способность Т-лимфоцитов отвечать на антигены и вырабатывать ИЛ-2, активирует Т-хелперы 1 типа, снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) моноцитами-макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами. Важным преимуществом ГП является сочетание неспецифического противовирусного и иммуномодулирующего действия, обусловливая его эффективность при заболеваниях вирусной и смешанной (вирусно-бактериальной) природы. За длительный период применения всех лекарственных аналогов инозина пранобекса не зарегистрировано случаев серьезных побочных эффектов. Совместим с антибиотиками, интерферонами, противовирусными средствами. ГП назначают без специальных иммунологических исследований, основываясь на клинической симптоматике и применяют у пациентов всех возрастных групп (у детей с трех лет). По результатам ряда исследований, проведенных за рубежом и в РФ установлен терапевтический эффект ГП при ОРВИ, который характеризуется: - быстрой локализацией очага инфекции (что в свою очередь снижает вирусную нагрузку); - снижением уровня воспаления; – облегчением клинического течения вирусных заболеваний; – сокращением сроков реконвалесценции; – увеличением периодов ремиссии при хронических рецидивирующих заболеваниях; – снижением риска осложнений, вероятности реинфекции и бактериальной суперинфекции.
Таким образом, сочетание неспецифического противовирусного и иммуномодулирующег о действия является важным преимуществом препарата Гроприносин, обусловливая его эффективность при заболеваниях вирусной природы.
Итак, по нашему мнению, представленные данные о противовирусных и иммуномодулирующих свойствах фармакопейных препаратов цинка и гроприносина, их эффективности и безопасности в лечении ОРВИ у пациентов разного возраста дают основания обсуждать возможность их использования при второй волне COVID-19 для профилактики и лечения. На наш взгляд, профилактическое назначение иммуномодуляторов может рассматриваться у лиц, находившихся в контакте с инфицированными COVID людьми, медработников, детей, посещающих организованные коллективы, пожилых людей. Лечебное назначение ИП и препаратов цинка возможно при высоком риске неблагоприятных исходов COVID-19 в следующих группах:
- пациенты пожилого и старческого возраста
- все пациенты с полиморбидностью;
- госпитализированные пациенты с тяжелым течением инфекции
ГП для профилактического и лечебного применения назначают внутрь в таблетках по 500 мг, через равные промежутки времени (8 или 6 ч) 3-4 раза/сут. Таблетки принимают после еды, запивая небольшим количеством воды. Взрослым назначают от 6 до 8 таб./сут в 3-4 приема. Детям в возрасте от 3 лет и старше (масса тела выше 15-20 кг) назначают в дозе 50 мг/кг массы тела/сут (по 1/2 таб. на 5 кг массы тела), разделенной на 3-4 приема.
Сульфат цинка (цинктерал) взрослым — по 1 табл. 3 раза в сутки, детям старше 4 лет — по 1 табл. в сутки.
В настоящее время на портале ClinicalTrials.gov зарегистрировано восемь активных исследований, оценивающих эффективность препаратов цинка и два исследования, изучающие ИП при COVID 19. Окончание этих исследований запланировано на конец 2020 - начало 2021 года. Слишком много времени нужно для того, чтобы дождаться результатов этих исследований, а это новые инфицированные и потерянные жизни. В этой ситуации, согласно рекомендациям ВОЗ, возможно назначение препаратов off-label (не в соответствии с показаниями, указанными в инструкции) с предполагаемой патогенетической активностью. Это дает нам право рекомендовать применение неспецифических иммуномодуляторов при COVID-19.
Ширинский В.С., главный научный сотрудник лаборатории клинической иммунофармакологии НИИФКИ, профессор, д.м.н.
Ширинский И.В., заведующий лабораторией клинической иммунофармакологии НИИФКИ, д.м.н.
Козлов В.А., академик РАН, научный руководитель НИИФКИ.
Литература
Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С., Сорокина М.А., Лиманова О.А. Об использовании цинка и витамина С для профилактики и адъювантной терапии острых респираторных заболеваний. Терапия. //2017;1(11):36–46.
Исаков В.А. , Исаков Д.В., Стуколкина Н.Е. Возможности терапии респираторных инфекций у часто болеющих пациентов//Клиническая фармакология и терапия. 2018. 27(2), стр. 56 – 63.
В.С. Ширинский, И.В. Ширинский «Полиморбидность, старение иммунной системы и системное вялотекущее воспаление – вызов современной медицине»//Медицинская иммунология, 2020. Т.22, No4. С. 609-624.
Black RE. Zinc deficiency, infectious disease and mortality in the developing world.//Journal of Nutrition, 2003, 133:1485S–1489S.
Greenhalgh T, Schmid MB, Czypionka T, Bassler D, Gruer L. Face masks for the public during the covid-19 crisis. BMJ. 2020;369:m1435. Published 2020 Apr 9. doi:10.1136/bmj.m1435